CrossMAb tehnologija
Terapeutska antitela poboljšala su terapije složenih bolesti poput karcinoma, virusnih infekcija i inflamatornih bolesti zbog svoje jedinstvene sposobnosti da se specifično vezuju za površinske proteine.
Bispecifična antitela predstavljaju novu generaciju biološki proizvedenih antitela koja kombinuju specifičnost vezivanja dva antitela u jednom molekulu.
Kompanija Roche je izumela CrossMab tehnologiju za proizvodnju bispecifičnih antitela.
„To bi predstavljalo značajnu prednost, jer bispecifična antitela imaju veći spektar mogućnosti od monospecifičnih.
Na primer, sa bispecifičnim antitelom možemo fizički da povežemo ćeliju karcinoma sa ćelijom imunskog sistema što potencijalno može da uništi karcinom i to je koncept koji se već ispituje u imunološkoj terapiji karcinoma. Pored toga, potencijalno možemo i da aktiviramo procese kakva je apoptoza koji zahtevaju vezivanje za više receptorskih proteina na površini ćelije karcinoma“, objašnjava Hubert Kettenberger iz sektora Roche Pharma Research Early Development (pRED).
Dodatno, blokiranje dva ciljna proteina jednim molekulom umesto sa dva može biti efikasnije. Nije iznenađenje da je proizvodnja bispecifičnih antitela jedan od trendova prethodne decenije.
Kettenberger je član istraživačkog tima pRED koji je predstavio CrossMAb tehnologiju za proizvodnju bispecifičnih antitela 2011. godine čime je kompanija Roche pozicionirana kao lider u ovoj oblasti. Formati CrossMAb bispecifičnih antitela se značajno razlikuju od svojih prethodnika, kojih je bilo oko 50 tokom prethodne dve decenije. „Proizvodimo naša CrossMab antitela koristeći istu biologiju koju koristi priroda i isti proizvodni proces u ćelijama sisara koji je uspostavljen pre 30 godina za monoklonska antitela“, kaže Kettenberger. „Naša CrossMab antitela nemaju hemijske molekule za povezivanje koji nisu deo prirodnih antitela.“
Takođe, pretpostavlja se da pokazuju istu laboratorijsku stabilnost kao monoklonska antitela i mogu se jednostavno proizvesti u sličnim količinama.
CrossMAb – jedno antitelo od dva
Ideja da se kombinuju polovine dva različita antitela u obliku slova Y javila se još 80-ih godina 20. veka kada se to nazivalo „kvadroma tehnologija“. Međutim, izrada željenog bispecifičnog antitela bila je poput molekulske lutrije, jer postoji 16 različitih mogućnosti kombinovanja dva teška lanca sa dva laka lanca svakog antitela čime se dobija 10 različitih antitela. Uobičajeno je da se teški lanci mogu uparivati jedni sa drugima, a da se svaki laki lanac može vezati nespecifično za dva regiona na vrhu teških lanaca. „Izumeli smo CrossMAb tehnologiju da bismo obezbedili pravilno sklapanje lanaca istovremeno sprečavajući formiranje neželjenih sporednih molekula“, kaže Christian Klein, jedan od izumitelja CrossMAb antitela iz Roche pRED. Klein kaže da je pravilno uparivanje teških lanaca različitih antitela već postignuto tehnologijom koja je izmišljena u kompaniji Genentech 1997. godine. „Ključ“ i „brava“ ugrađeni u dva teška lanca različitih antitela podstakli su pravilno uparivanje ključa i brave predstavljalo je samo jednu polovinu molekularne zagonetke koju su CrossMAb izumitelji morali da reše. Problem je bio da se pronađe trik kojim bi se sprečilo nespecifično vezivanje lakih lanaca antitela sa teškim kako bi se sprečio nastanak neželjenih sporednih molekula. Zamenom segmenata između teških i lakih lanaca, moguće su samo specifične interakcije na kratkoj grani antitela u obliku slova Y.
Rastuća složenost
„CrossMAb format potencijalno ima ogromne prednosti nad postojećim“, kaže Jörg Regula, istraživač iz tima Roche pRED. Tim kompanije Roche je dobro pripremljen da se suoči sa novim izazovima, s obzirom da se razvijaju CrossMAb antitela sa čak četiri zasebna mesta vezivanja.
M-RS-00001643