Mesto i značaj primene neutrališućih monoklonskih antitela u lečenju pacijenata inficiranih SARS-CoV-2 virusom

Od početka pandemije izazvane SARS-CoV-2 virusom veliki broj istraživačkih timova u svetu pokušavao je da pronađe lek koji bi sprečio inficiranje, ublažio simptome, smanjio nivo hospitalizacije ili smrtnosti. Na stotine kliničkih studija je sprovedeno sa već postojećim lekovima ili sa novosintetisanim supstancama. Otkriće da virus ulazi u ćelije koristeći takozvani „spike“ protein koji se vezuje za receptor za angiotenzin-konvertirajući enzim 2 (ACE2) otvorilo je vrata potragama za novim lekovima. „Spike“ protein virusa postao je ciljni protein čije bi vezivanje za ACE2 receptor potencijalno koristan lek trebao da spreči. Za sada znamo da je „spike“ protein trimer, čija je svaka monomerna jedinica sastavljena od dve subjedinice, S1 i S2. Na S1 subjedinici se nalazi ključni receptor-vezujući domen (RBD), koji je odgovoran za vezivanje virusa za ACE2 receptor. Subjedinica S2 je izgleda odgovorna za fuziju membrana i ulazak virusa u ćelije domaćina (1).

Na stotine istraživačkih centara je pokušavalo da sintetiše monoklonska, neutrališuća antitela, koja bi poput antitela koja sintetiše naš organizam, u kontaktu sa izazivačem, neutralisala „spike“ protein SARS-CoV-2 virusa. Do sada su monoklonska antitela testirana i korišćena za lečenje oboljenja izazvanih Ebola i respiratornim sincicijalnim virusom, kao i za imunomodulisana inflamatorna oboljenja i rak. U slučaju SARS-CoV-2 virusa naučnici su koristili izolovane B ćelije da bi kreirali monoklonska antitela u laboratoriji, koja se mogu masovno proizvoditi i intravenski aplikovati pacijentima. Suština koncepta anti SARS-CoV-2 neutrališućih monoklonskih antitela je vezivanje za RBD, kao ključno mesto na „spike“ proteinu. „Spike“ protein je inače imunski neprepoznatljiv za monoklonska antitela jer je zaštićen kompleksom ugljenih hidrata, takozvanim „glikanskim štitom“. RBD je u tom smislu slaba tačka i nezaštićena struktura (2). Klonirana su i monoklonska antitela koja neutralušu N-terminalni domen S1 subjedinice i S2 subjedinicu, te ona u budućnosti mogu predstavljati novu terapijsku mogućnost.

Veliki broj prekliničkih istraživanja rezultirao je kloniranjem više od 20 monoklonskih antitela koja se danas testiraju u mnogobrojnim kliničkim studijama. Na osnovu rezultata kliničkih studija FDA je u 2020. i 2021. godini dao dozvolu za primenu 4 preparata (2 monokomponentna i 2 koktela od 2 komponente) neutrališućih monoklonskih antitela (3). Neutrališuća monoklonska antitela sprečavaju prelazak bolesti u težu fazu, hospitalizaciju, prelazak na mehaničku ventilaciju i razvoj teških formi bolesti. Ova vrsta preparata predstavlja najprirodniji i najefikasniji način sprečavanja razvoja bolesti. Klinička ispitivanja su pokazala da primena, naročito kombinacije dva antitela, redukuje nivo hospitalizacije ili smrtnost kod visokorizičnih pacijenata za skoro 70%. Istovremeno je pokazano da ako se daju osobama izloženim virusu, redukuju rizik od razvoja simptomatske infekcije za čitavih 80% (4). 

Idealno bi bilo da se ova monoklonska antitela intravenski aplikuju pacijentima u prvih nekoliko, a najkasnije 10 dana od početka bolesti. Za sada su kandidati za njihovu primeni visokorizične osobe kod kojih postoji velika mogućnost razvoja teških formi bolesti. Iako su primarno bila registrovana za aplikaciju isključivo u infuzionim centrima, odluka je u međuvremenu promenjena, pa se danas mogu primenjivati ambulantno. Poslednjih nekoliko meseci zaustavljena je distribucija pojedinih preparata jer je pokazano da nisu efikasni protiv novih sojeva virusa. Ovo će sigurno u budućnosti predstavljati poseban izazov za nova istraživanja. FDA je u međuvremenu odobrio za lečenje Kovid-19 i upotrebu monoklonskih antitela koja blokiraju receptore za vezivanje proinflamatornih citokina, ključnih u razvoju teških oblika bolesti.

Imajući u vidu do sada poznate podatke o efikasnosti i bezbednosti monoklonskih antitela u terapiji kovid-19 očekuje se njihova šira primena u bliskoj budućnosti.

M-RS-00000890